6-sübstitüe-3(2H)-piridazinon-2-asetil-2-(sübstitüebenzalhidrazon) türevlerinin sentezleri ve biyolojik aktiviteleri

Abstract

Bu çalışmada, antikolinesteraz ve antimikrobiyal aktivite göstermesini beklediğimiz 3(2H)-piridazinon türevi yeni 18 bileşiğin sentezi yapılmıştır. Bileşikler 3,6-dikloropiridazinden hareketle sentezlenmiştir. 3,6-dikloropiridazin ve 3,4-diklorofenilpiperazinin reaksiyonuyla oluşan 3-kloro-6-[4-(3,4-diklorofenil)piperazin-1-il]piridazinin glasiyel asetik asit ile hidrolizi sonucu 6-[4-(3,4-diklorofenil)piperazin-1-il]-3(2H)-piridazinon elde edilmiştir. Elde edilen laktam yapısındaki bileşiğin etil bromoasetat ile bazik ortamdaki reaksiyonu sonucu ester türevi oluşturulmuştur. Ester yapısındaki piridazinon bileşiğinin hidrazinhidrat ile reaksiyonundan ise asetohidrazit türevi elde edilmiş, elde edilen bu bileşik ile çeşitli sübstitüe ve nonsübstitüe benzaldehitlerin reaksiyonu sonucunda da benzalhidrazon türevi sonuç bileşiklerine ulaşılmıştır. Sentezi yapılan ve saflaştırılan bileşiklerin yüzde verimleri, erime dereceleri, fiziksel özellikleri, ince tabaka kromatografisinde Rf değerleri belirlenmiş; yapıları IR, 1H-NMR, 13C-NMR ve kütle spektroskopisi bulguları ile kanıtlanmıştır. Bileşiklerin antikolinesteraz aktiviteleri Ellman yöntemine göre Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmakognozi Anabilim Dalı araştırma laboratuvarında yapılmış; 100 µg/ml konsantrasyon dozda 3-metilbenzalhidrazon türevi bileşik (5f) % 75.52, 3-metoksibenzalhidrazon türevi (5i) ise % 71.72 AChE enzim inhibisyonuyla en yüksek AChE inhibitörü aktivite gösterirken, 2-metoksibenzalhidrazon türevi bileşik (5h) % 67.16 ve yine bileşik 5f de % 62.03 BChE enzim inhibisyonu yaparak en yüksek BChE inhibitörü aktivite göstermiştir. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobiyal aktiviteleri de tayin edilmiştir. Bileşiklerde iyi antimikrobiyal aktivite sonuçlarına ulaşılmış ve bileşiklerin antifungal aktivitelerinin antibakteriyel aktivitelerine göre daha iyi olduğu belirlenmiştir. Bileşik 5e en yüksek antibakteriyel (8-32 µg/ml) ve antifungal (8 µg/ml) aktivite gösteren bileşik olarak belirlenmiştir.

In this study 18 new 3(2H)-pyridazinone derivatives which are expected to show anticholinesterase and antimicrobial activities have been synthesized. Compounds have been synthesized starting from 3,6-dichloropyridazine. 6-[4-(3,4-Dichlorophenyl)piperazine-1-yl]-3(2H)-pyridazinone was obtained from hydrolysis of 3-chloro-6-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazine-1-yl]pyridazine which was synthesized by the reaction of 3,6-dichloropiridazine and 3,4-dichlorophenylpiperazine. Ester derivative was obtained from the reaction of the resulting lactam compound with ethyl bromoacetate. After that acetohydrazide derivative was contituted by reaxion of this ester derivative compound with hydrazinehydrat and the acetohydrazide were changed to title compounds which have benzalhydrazone structure by using substituted/nonsubstituted benzaldehydes. Yields, melting points, physical properties, values in thin-layer chromatography were determined. Their structures have been confirmed by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and Mass spectral data. Anticholinesterase activity of the compounds was determined according to the Ellman's method in Gazi University Faculty of Pharmacy Department of Pharmacognosy. Compound 5f which is 3-methylbenzalhydrazone derivative and compound 5i which is 3-metoxibenzalhydrazone derivative were shown best AChE inhibitor affect in 100 µg/ml dose, % 75.52 inhibition of AChE and % 71.72 inhibition of AChE, respectively. Compound 5h which is 2-metoxibenzalhydrazone derivative and 5f were also best BChE inhibitor affect in 100 µg/ml dose, % 67.16 inhibition of BChE and % 62.03 inhibition of BChE, respectively. Antimicrobial activities of the compounds were also determined All of the synthesized compounds showed moderate antimicrobial activity. Antifungal activity of compounds were found more active than antibacterial activity. 5e (4-fluorobenzalhydrazone derivative) was choosen as best antibacterial (8-32 µg/ml) and antifungal (8 µg/ml) compound.